Тверской драмтеатр ведёт свою историю с 1745 года – тогда труппа при недавно основанной Тверской духовной семинарии дала первую постановку. Играли пьесу, посвящённую именинам императрицы Анны Иоанновны. На премьере присутствовал архиепископ Митрофан.
Сначала театр работал в здании епархиальной школы. В 1787 году для него выстроили отдельное здание. Надо сказать, что театральная жизнь в Твери бурлила, пьесы ставили в любом подходящем помещении. В середине XIX века один из купцов, по тверскому обычаю, профинансировал строительство нового здания. В Тверь начали ехать актёры даже из Москвы.
Послереволюционный культурный расцвет в Твери вылился в одновременное существование пяти театров, но в 1926 году их объединили под крышей драмтеатра. В 1934 году здание театра реконструировали, увеличив его вместимость до 1 250 мест – для драматического театра это очень много. Потом пришла война. За короткое время оккупации гитлеровцы успели полностью уничтожить здание. Артисты всю войну давали представления на фронте, Только в 1943 году артисты дали 1 500 концертов и сыграли 170 спектаклей.
Уже в 1946 году началось строительство нового, нынешнего здания. Первый спектакль в нём был сыгран в 1951 году. В настоящем дворце работали многие выдающиеся режиссёры и актёры, поставившие и сыгравшие сотни спектаклей. Огромный вклад в работу театра внесла народная артистка России Вера Ефремова, руководившая им с 1974 по 2021 год. Вера Андреевна привлекала к постановкам провинциального театра таких выдающихся актёров, как Юрий Яковлев и Вера Васильева.