В 1680-х годах монах-аскет Зосима пришел из Троице-Сергиева монастыря на берега лесной речки Молохчи (Молокчи). Отшельник поселился в пойме реки, на холме, поросшем вековыми елями, в удалении от людских жилищ. Через несколько лет к скиту старца присоединились еще несколько иноков. Первыми из них церковное предание называет монахов Иону и Кирилла. Вскоре слава о намоленной пустыни распространилась по округе. Приобщиться к святому месту приходили сотни православных богомольцев. С годами весть о ските блаженного Зосимы дошла до Москвы и даже до Кремлевских палат. В новый духовный центр приезжала великая княгиня Наталия, сестра царя Петра I, придворные сановники и вельможи. На пожертвования царевны здесь была выстроена часовня. Бывала здесь и будущая императрица Елизавета Петровна. Однако после смерти старца Зосимы в 1713 году обитель запустела, деревянная часовня обветшала и разрушилась.
Монастырь воспрянул в конце XIX столетия в качестве подворья Троице-Сергиевой Лавры. Здесь выстроили впечатляющий архитектурный комплекс из красного кирпича в псевдорусском стиле. Главный храм во имя Смоленской иконы Богородицы был завершен в 1900 году. В пустынь нередко приезжала великая княгиня Елизавета Федоровна, она щедро одаривала обитель деньгами, выстроила один из келейных корпусов, примыкающий к входным Святым вратам. В Смоленско-Зосимовой пустыни собирались на интеллектуальные беседы представители Московского религиозно-философского общества, здесь бывали мыслители Николай Бердяев, Павел Флоренский.
Революционные события 1917-го перечеркнули недолгое процветание христианской обители. Монахов, владеющих мастерством кожевенников, плотников и многими другими профессиями, вынудили организовать артели. Но монастырь существовал до 1923 года, пока не умер высоко чтимый местными жителями настоятель братии преподобный Герман. Через несколько дней после смерти архимандрита в монастырь нагрянула ликвидационная комиссия поселкового совета депутатов трудящихся, закрывшая обитель. Монахов отправили за решетку, но монастырские постройки большевики разрушать не стали. Здесь на многие десятилетия расположились казармы военных.
Только в 1992 году постройки вернули в распоряжение Русской Православной Церкви. Здесь началась многолетняя реставрация, не завершившаяся кое-где и по сей день. Однако часть территории на подъезде к монастырю до сих пор принадлежит Министерству обороны РФ, здесь все еще располагаются военные объекты. Автотуристам, направляющимся к обители, необходим пропуск, машины подлежат досмотру на контрольно-пропускном пункте. Эти формальности не касаются пешеходов и пассажиров региональных маршруток и туристических автобусов.
В июле 1994 года Патриарх Алексий II прославил старца Зосиму в сонме месточтимых святых угодников. С 2017 года в монастыре действует музей Зосимовой обители. Экспозиция размещена в трех залах. Экспонаты повествуют об истории пустыни, о преподобных подвижниках и новомучениках.