Основание Тобольска тесно связано с именем Ермака и его деятельностью в Западной Сибири. Неподалеку от места, где впоследствии был основан город, состоялась решающая битва казаков с армией сибирских татар. Сам же Тобольск был основан позже, в 1587 году русским воеводой Данилой Чулковым.
Новое поселение располагалось на выгодном стратегическом и торговом направлении и очень быстро развивалось. Некоторые историки называют Тобольский острог «столицей колонизации» Сибири. С 1708 года город закрепляет свой статус, официально став административным центром Сибирской губернии России. В этот период в Тобольске активизируется строительство, сооружаются казенные предприятия и оружейный завод.
В середине XVIII века роль города возрастает еще больше. Через него начинают проходить многочисленные транзитные поставки природных ценностей, в том числе пушнина и золото. В это время в Тобольске проходит службу прадед А.С. Пушкина — Ибрагим Петрович Ганнибал. Культурная жизнь «столицы Сибири» тоже не стоит на месте: к началу XIX века в нем уже работает несколько библиотек, театр, выходят периодические издания.
Долгое время Тобольск служил начальным пунктом в мытарствах людей, сосланных в Сибирь. Через пересыльную тюрьму города в свое время прошли писатели Ф.М. Достоевский и В.Г. Короленко.
Во второй половине XIX века город начинает приходить в упадок. Связано это было, в первую очередь с тем, что Сибирский тракт был перенесен южнее, ближе к Тюмени и там же продолжено строительство Транссибирской железной дороги. В годы революционных потрясений Тобольск стал одним из центров крупнейшего антибольшевистского крестьянского восстания в 1921-1922 годах.